Cilvēka genoma izpēte: no molekulāriem mehānismiem līdz personalizētai medicīnai

20-09-2013

Jānis Kloviņš, Dr.biol., LZA kor. loc.

Cilvēka genoma izpēte: no molekulāriem mehānismiem līdz personalizētai medicīnai

Referāta tēzes LZA Senāta sēdē 2013.gada 17.septembrī

Referāts veltīts darbam, kas veikts laika posmā no 2007. līdz 2013. gadam, pētot cilvēka gēnus, kas iesaistīti endokrīno un metabolisma procesu regulācijā, izmantojot molekulārās ģenētikas, gēnu inženierijas un šūnu bioloģijas metodes. Pirmā referāta daļa veltīta vienam no īpatnējākajiem melanokortīnu receptoriem adrenokortikotropā hormona (ACTH) receptoram, kas regulē steroīdu sintēzi virsnierēs. Pārējo MCR vidū (ACTH) receptors (ACTHR) izceļas ar īpaši specifisko membrānas ekspresiju, līdz šūnas membrānai receptors nonāk tikai virsnieru šūnās, un, atšķirībā no pārējiem šīs saimes locekļiem, tas saista tikai ACTH. Pētījumu mērķis bija noskaidrot ACTHR strukturālos reģionus, kas nosaka tā funkcionālās atšķirības. Izmantojot virzīto mutaģenēzi un himēro receptoru tehnoloģiju, tika radīti 35 dažādi receptori, kuru funkcionālās aktivitātes analīzes rezultātā ir izdevies noskaidrot ACTH receptora strukturālos elementus, kas ir atbildīgi par šī receptora transportu uz šūnas membrānu, kā arī signālpeptīda saistīšanas specifiskumu.

Referāta otrā daļa veltīta ģenētiskās epidemioloģijas pētījumiem. Ņemot vērā ģenētiskā un fenotipiskā materiāla lielo lomu šādos pētījumos, referātā ir pievērsta uzmanība arī autora darbam, kas veltīts Valsts iedzīvotāju genoma datu bāzes (VIGDB) izveidei, prezentējot informāciju par VIGDB un Latvijas Genoma Centru kā galvenajiem cilvēka ģenētikas izpētes resursiem Latvijā.

Lai raksturotu Latvijas iedzīvotāju genoma variācijas arhitektūru Eiropas populāciju kontekstā, referātā tiek prezentēti pētījumi, kas veikti sadarbībā ar daudzām Eiropas ģenētiskās izpētes grupām. Rezultāti parāda Latvijas populācijas ģenētisko līdzību ar kaimiņu populācijām, kā arī ļauj modelēt citu populāciju ģenētisko komponenšu īpatsvaru mūsdienu Latvijas iedzīvotāju genomā, dod iespēju salīdzināt slimību ģenētikas pētījumu rezultātus un prognozēt starptautisko pētījumu ar apvienotām paraugkopām rezultātus.

Viens no Latvijā veiktajiem apjomīgākajiem gēnu pētījumiem ir saistīts ar lipīdu metabolismā iesaistītu gēnu grupu – kopumā analizēti 144 polimorfismi 32 gēnos. Pētījums veikts, izmantojot 1250 VIGDB dalībniekus ar noteiktiem lipīdu līmeņiem. Rezultātā apstiprināta vairāku gēnu polimorfismu saistība ar lipīdu līmeņiem, kā arī, izmantojot haplotipu analīzi, noskaidrota atsevišķu polimorfismu izraisītais efekts un to loma gēnu darbībā. Veicot kombinēto gēnu asociācijas analīzi, noskaidrota vairāku gēnu polimorfismu mijiedarbības būtiskā loma, ietekmējot lipīdu līmeņus cilvēka organismā un ar tiem saistītās slimības.

Referētā tiek prezentēts arī farmakoģenētikas pētījums, kas ļāvis autora vadītajai grupai pirmajiem identificēt vairākus polimorfismus, kuriem ir būtiska loma diabēta terapijā bieži izmantotā medikamenta metformīna efektivitātes noteikšanā. Kopumā analizēti 105 polimorfismi 5 gēnos, kas nodrošina metformīna apriti organismā, izmantojot Valsts pētījuma programmas ietvaros realizētā OPTIMED projekta pacientu paraugkopu. Analizējot vismaz 300 projektā iekļauto diabēta pacientu terapijas efektivitāti, ir identificētas cilvēku grupas ar atšķirīgu diabēta kompensāciju. Veicot šo grupu gēnu analīzi, atrasti vairāki ģenētiskie marķieri, kas būtiski saistīti ar metformīna efektivitāti un kuru kombinācija var tikt izmantota metformīna efektivitātes prognozēšanai.

Tāpat referātā ir skarta tēma par ģenētisko saslimšanu diagnostikā izmantojamo testu izstrādi un izmantošanu Latvijas medicīnā.

Powered by Elxis - Open Source CMS