LZA īstenā locekļa kandidāti (Ziņojumi nolasīti LZA Senāta sēdē 2008.g. 14.X.)

LZA kor. loc. Ruta Muceniece

Melanokortīnu receptori:no klonēšanas līdz selektīviem ligandiem

1955.gadā tika noskaidrota struktūra hormonam, kas stimulē pigmentāciju. To nosauca par alfa–melanocīt–stimulējošo hormonu (alfa–MSH). Vēlāk tika noskaidrots, ka eksistē vairāki MSH peptīdi, kuriem ir kopīgs priekštecis – liela molekula proopiomelanokortīns (POMK), un visus MSH peptīdus nosauca par melanokortīniem (MK).

 1992–1993. gados notika MK receptoru 5 apakštipu klonēšana un iesākās strauja selektīvu ligandu meklēšana. Sākotnēji MK receptorus (MKR) saistīja tikai ar pigmentācijas regulēšanu, un pirmais sintētiskais alfa–MSH analogs ar aizvietotām aminoskābēm NDP–MSH, jeb melanotāns I (MTI) tiek klīniski pārbaudīts kā pigmentāciju veicinošs zāļu līdzeklis. Tomēr vēlākie MKR pētījumi veltīti ne tik daudz pigmentācijas procesiem, cik ādas vēža, aptaukošanās, iekaisuma procesu un seksuālo traucējumu novēršanai. Jaunākie analogi melanotāns II (MTII) un PT–141 tiek pētīti klīniskajos pētījumos kā erekcijas traucējumu novēršanas līdzekļi, THIQ kā pretaptaukošanas līdzeklis.

Mēs piedalījāmies MKR izpētē no pašiem to klonēšanas pirmsākumiem. R.Muceniece ir līdzautore 65 PubMED datu bāzes SCI publikācijās, no kuram 53 raksti un 10 Eiropas un Pasaules patenti ir par MK pētījumiem. R.Mucenieces pētījumos, sākot no 1993.gada līdz 2008.gadam, ir atklāts un klonēts cilvēka MKR– 5 apakštips, noskaidrota visu MKR struktūra, izstrādāts modelis vielu saistīšanās vietai pie receptora, dizainēti peptīdu un ne–peptīdu MKR ligandi, pārbaudīta jauno vielu farmakoloģiskā darbība. Mūsu atklātās selektīvās MKR vielas ir nopērkamas vairāku firmu katalogos un visā pasaulē tiek izmantotas kā references vielas ar izpētītu darbības mehānismu. Piemēram, MKR–1 selektīvas vielas ir MS05, MS06 un MS09; MKR–4 selektīvi peptīdi HS014, HS024 un HS131. Mēs atklājām MK pretiekaisuma darbības mehānismu – transkripcijas faktora NF–kappaB translokācijas uz kodolu bloķēšanu un pierādījām MKR–3 lomu samadzeņu iekaisuma mazināšanā. MSH peptīdu pretiekaisuma darbību raksturo slāpekļa oksīda līmeņa samazināšanās šūnās. Mēs dizainējām, sintezējām un pārbaudījām farmakoloģiskos testos MKR–4 selektīvas vielas, kuras izrādījās šī receptora antagonisti un veicina barības uzņemšanu. Tādas vielas varētu klīnikā izmantot anoreksijas un citas patoloģiskas novājēšanas gadījumos. 2007.gadā tika pabeigts 210 sintētisko terciāro amīnu plašs pētījums, kurā arī tika atklāti jauni MKR antagonisti.

Paši jaunākie pētījumi liecina, ka melanokortīni samazina cilmes šūnu sekretētā fibroblastu augšanas faktora 2 (FGF–2) līmeni. FGF–2 uztur cilmes šūnu pašatjaunošanos un neļauj notikt spontānai diferenciācijai. Ar FGF–2 sekrēcijas samazināšanos, iespējams, var skaidrot MSH stimulēto nervu un citu audu reģenerāciju.

MKR un to selektīvo ligandu pētījumi ir ļoti aktuāli, jo MSH peptīdi regulē:

Ādas pigmentāciju;
Motivāciju, uzmanību, iemācīšanās spēju;
Uzvedību;
Iekaisumu;
Ķermeņa temperatūru;
Sāpju uztveri;
Asinsspiedienu, sirdsdarbību;
Nervu augšanu, reģenerāciju;
Feromonu un citu dziedzeru sekrētu izdalīšanos;
Glikozes līmeni asinīs;
Ēšanas uzvedību;
Seksuālās tieksmes, erekciju un libido.

Galvenie līdzautori:

1) Profesora Wikberga J. grupa Upsalas Universitātes Farmācijas fakultāte, Zviedrija;

2) Latvijas Organiskās sintēzes institūts, Farmaceitiskās farmakoloģijas laboratorijas darbinieki (vadītāja, LZA korespond. loc., Dr. farm. Maija Dambrova)

3) Latvijas Universitātes Ķīmijas un Medicīnas fakultāšu darbinieki, īpaši LZA akadēmiķes, prof. Vijas Klušas grupa;

4) LU Bioloģijas fakultātes ERAF projekta dalībnieki cilmes šūnu pētījumos (Dr.biol. J.Ancāns, Dr.biol. Una Riekstiņa, doktorante I. Čakstiņa un studenti).

5) LU Medicīnas fakultātes Farmācijas programmas doktoranti, maģistranti un bakalauri.

Google scholars datu bāzē Muceniecei R. citēšanas indekss ir 1140.  

Galvenie citu autoru citētie R.Mucenieces raksti ir par MKR klonēšanu un melanokortīnu farmakoloģiskās darbības pētījumiem.